引言

新药研发需要投入大量的时间和资金，充分分析新药在未来的市场竞争力至关重要，那么创新药物如何立项？基于怎样的竞争法则？国际化新药的评价标准又是什么？在

”同写意论坛第48期活动暨第9届药源生物医药研讨会“上，黄振华博士与我们一起探讨了这些问题。

火石记者：杨超

黄振华博士在会议现场（图片来源：同写意）

We try never to forget that medicine is for the people. It is not for the profits follow, and if have remembered that, they have never failed to appear. The better we have remembered it, the larger they have been.

——George M. Merck

背景介绍

新药的根本出发点

George M. Merck的话核心意思是说，只要紧紧盯住临床未满足的需求，找到切实解除患者痛苦的新药，这样的方式就会被社会认可而获得好的效益。

新药的本质是个商业科学，其商业实质是能够在竞争中形成垄断地位，脱离了商业原则的新药只能够是一种昂贵的无效劳动，没有临床需要的新药就没有商业价值，没有商业基础的科学泡沫一定会破灭。

只有涉及该领域的权威医生认可的未满足需求，才是真正的未满足需求，而不是临床前数据的少许优势，就认为自己的化合物是Me-better ，就自认为可以满足临床未满足需求了。要找到临床未满足需求看起来简单，但实践中有一定的难度。

三种主要的新药模式

新药的三种模式分别是首创新药模式（First-in-class）、快速跟踪性新药模式（Me-too、Me-better、Best-in-class）、Me-only新药模式。Me-too、Me-worse、Me-better、Best-in-class均是对首创新药已确认靶点的跟踪性新药研究。Me-only是针对临床未满足需求的一种独有的新药模式。

Me-too的误区

Me-too是基于靶点而非分子结构的层面，必须以有自己的化合物库为前提，是从筛选出来HITs开始的优化过程。多数这类新药都属于被Me-too的情况，各个大药厂同时开发一个靶点，都希望自己的化合物是First-in-class，没有争到First-in-class的就成了Me-too。

Me-too的专利期受同靶点其他化合物的影响，特别是First-in-class专利的影响。在与First-in-class的竞争中总是处于劣势，因为临床未满足需求被First-in-class来满足了，因此这样的Me-too新药很难有机会。

而中国新药公司既没有能力首先发现新的可成药靶点，又没有化合物库，因此注定他们的新药不是Me-too的新药，最多称其为新药类似物。

Me-better的误区

广义来说任何新药都有机会成为Me-better，只要肯花钱，至少可以找到某方面的优势，但是对于一个新药的评价来说是综合的，某些方面的优势在临床上可能并没有任何价值。

Me-better是个量变的过程，但如果没有实现满足同靶点的其他药物没有解决的临床未满足需求，这样的Me-better新药的量变是没有机会的。反之，则Me-better新药从量变到质变就成为了Best-in-class，比如立普妥、索非布韦。一旦形成了Best-in-class，后面的Me-better就失去机会了。Best-in-class与First-in-class不一样的地方在于，Best-in-class可遇不可求，属于黑天鹅事件。

新药三定律

中国新药研发基础薄弱、经验不足，对新药研发的危险认识不够，简单的Me-too（better）模式是以后期的临床和市场的风险换取研发的安全，是一种昂贵的无效劳动。

新药第一定律是任何新药无法与同机制仿制药竞争。中国式新药与Me-too类新药有质的区别，没有从HITs开始的优化过程，其化合物专利会受到挑战，多数上市就遇到同靶点仿制药。

新药第二定律是First-in-class与Me-too（better）新药竞争中总是胜出，因为首创新药基于解决临床未满足需求使其在竞争中总是占据优势。

新药第三定律是新药风险守恒定律，各种新药模式的风险相似，前置的风险有利，风险每后置一步，其危害放大20倍。

30年新药竞争法则

三十年竞争法则很多人不认可。但基于新药是商业科学的基本属性，我们认为新药研发立项时需要提前预计30年竞争情况，从立项到获得一个可开发的候选物大约需要10年（新药类似物的研究时间会短），从开发到上市的过程时间大约10年，上市专利剩余大约10年。

所以只有第三个10年是获利的，除去销售达峰的3-5年，真正产生利润的时间不多，如果在第三个10年遇到了同靶点的新药专利过期，以及其他靶点药物的竞争，获利的10年就无法实现了。所以在立项的时候不考虑未来30年的竞争，新药在未来10多年后会成为企业的包袱，立项时看似巨大的市场其实已经被其他靶点的仿制药占据，新药上市后的10年黄金期就无法实现新药的价值。

所以新药立项必须充分分析30年内的各种竞争，确保所立项在未来存在竞争力。

中国式新药（1.0模式）的特点

基于文献立项

中国的新药公司没有能力发现新靶点，也没有化合物库，很多新药研发团队会基于文献立项，所做的新药最多属于新药类似物，达不到Me-too新药的标准，这样的新药目前只在中国出现，没有任何的竞争力。

何况基于文献立项，发表的文献已经失去了先进性，路人皆知的事情又怎么来立项？并且还要投入10年以上的时间和巨大的资金。

也有一些团队会从其他人的专利里面找机会，但是这真的有机会？现在专利的趋势对于创造性要求越来越高，这种基于其他人专利缝隙找到的机会，其创造性必然受到质疑，即使专利获批也无法阻挡其他人来仿制，当然前提是这样的新药类似物值得别人去Me-too。

团队是短板

我们从事简单模式新药的团队几乎都是只有研究背景的科学家，严重缺少后期临床以及市场方面的经验，所以才做一些只有在中国才看到的简单模式的新药。

中国式新药没有实现解决临床未满足需求，属于新药类似物的阶段，与Me-too还有很大的差距，所能够解决的临床需求已经都被前面的新药解决了，这样的新药进入国际市场没有任何竞争力。

越到后期越困难

临床前的一些优势没有实际的临床价值，上市时间又滞后，无法与首创新药、同机制仿制药相竞争。同时，这样的新药类似物其专利的创造性也面临挑战。中国的新药公司很多都集中在热门领域搞研发，导致竞争过于激烈，如果临床医生不认可这类新药，那么要继续推往临床试验的风险很大，所以说越到后期越困难。以新药的代价来做仿制药同样的事情，尽快终止是明智之举。

国际化新药（2.0模式）的基本要素

进入垄断领域

怎样让中国做的新药在国际上具备竞争力？我们无法与大公司在同领域竞争，所以我们必须避免涉入过度竞争的领域，这就需要我们看到别人没有看到的机会，所以我们提出“Me-only”的概念。

另外，有经验的后期开发团队也至关重要。Ⅱ期临床前项目有临床人员负责，Ⅲ期临床项目有市场人员负责。治疗领域内全球最顶级顾问团队的支持，特别是治疗领域顶级医生的参与，才可以更好地发现临床需求，并且有效解决临床需求。

Me-only新药“三无一有”的特点

Me-only新药模式的提出，使弱小的中国公司的新药具备了进入国际化的基础，其实质是“三无一有”避免竞争的模式：无同靶点新药在前面（First-in-class）、无同靶点新药在后面（技术屏障使跟进者难以实现）、无任何其他靶点药物在所选择的治疗领域、有临床的有效性以及安全性线索。

“三无”的目的是避免竞争， “一有”的目的是提高其临床成功率。基于临床未满足需求，避开竞争激烈的领域，找到适合自己的项目是中国新药进入国际化的切入点。如果真正找到了解决临床未满足需求的有竞争力的新药，就实现了从0到1的升华，就能够有机会进入国际市场竞争，就有机会成为真正的国际化新药。

国际化新药评价标准（0到1立项五要素）

无论是做新药，还是搞投资，项目立项或者对项目的评价是至关重要的，所以我们提出了一个从0到1的国际化新药立项的数据探讨，从五个方面评价项目是否具备立项条件。

五项的得分相乘，如果得分为1以上，就符合国际化新药的立项要求，如果低于1分或者0分，立项就务必小心；既然有一项得分为0，整个立项就是0分，何况有多个项目得分均为0分？多数跟踪性新药的多项得分均为0分，因此对于这样的项目及早终止可以避免无意义的浪费。

要素一：临床未满足需求

这是项目的立项关键所在，不应该有介于有需求和无需求之间的情况，必须找到未满足需求所在，才可以确立项目的TPP，如果连临床未满足需求都找不到，只是一厢情愿把所谓的临床需求基于中国市场的价格差距或者临床前部分数据的优势，是无法在临床中实现竞争力的。First-in-class没有给跟踪性新药留下机会，因此找不到临床未满足需求是多数跟踪性新药的致命问题所在。

有临床未满足需求就得1分，没有就是0分，能找到一个相对独有的有竞争优势治疗领域的就得0.5分。

要素二：产品竞争性

这是以满足TPP的机会为得分标准，找到项目竞争的关键优势以及实现TPP机会。首先对该适应症的主要机制的所有PIPELINE项目以及里程碑产品情况分析，来判断后来项目的竞争力和满足TPP的机会，在同靶点PIPELINE的排名来评分，Best-in-class或者First-in-class项目得10分，排名第二位的3分，第三位得1分。

要素三：成药性

Ⅱ期临床的机会一般是20%，如果机制没有被证明，而动物药效学模型的相关性很好，Ⅱ期临床的成功率可以高于20%，但是如果有临床线索的情况下，Ⅱ期临床的成功率可以达到80%的机会。

Ⅲ期临床一般相对固定，如果出现结构中有S.A的存在，即使短期给药也要酌情引起重视。成功率得分的情况实际上是基于对项目关键点判断的结果，没有对新药全面的认识水平，没有多个新药后期开发经验是很难给出判断的，一般在没有临床数据的情况下成药性最高也是0.1分，超过这个分数需要强大的证据支持。

要素四：专利性分析

绝大多数中国化合物专利很难找到创造性，即使拿到专利也会受到攻击，没有核心保护。所以预测一个合理的新药上市时间，如果不是best-in-class或者first-in-class项目，需要以同靶点的其他化合物的专利剩余期限为准。

在预计新药上市的时间，如果专利保护剩余十五年以上得2分，十年以上1.5分，五年以上1分，其余0分。

要素五：团队分析

是否有后期临床开发团队及治疗领域最权威专家参与是评价的标准，无论是临床未满足需求，还是所涉及的领域是否有机会，均需要该领域的国际大牌医生参与，否则很难被行业认可，风险太大。

中国新药公司的跟踪性项目很难吸引全球权威专家医生参与，来共同寻找和解决临床未满足需求。其核心原因在于其项目没有证据表明所开发的化合物为什么有机会来实现其他化合物无法满足的临床需求。

有后期临床开发经验团队得1分，有治疗领域最权威专家参与得2分，只有研究背景的团队抵于0.5分。

本文由火石创造根据“同写意论坛第48期活动暨第9届药源生物医药研讨会”上嘉宾演讲内容整理而成，已经由嘉宾确认，不代表火石观点。